ブックタイトル第129回例会プログラム集 - 日本薬学会北陸支部

概要

第129回例会プログラム集 - 日本薬学会北陸支部

AG-11St. John’s wortによる薬物の消化管動態影響因子の発現変動評価法○三木佑里佳,小森久和,岩井瑠佑,中西猛夫,玉井郁巳（金沢大院薬）【背景・目的】健康食品の中でもSt. John’s wort (SJW)は臨床での薬物-食物相互作用(Drug-Food Interaction, DFI)が多く報告されている．その機序として，SJWが薬物の体内動態に影響を及ぼすP-glycoprotein(P-gp)やcytochrome P450 3A4 (CYP3A4)の発現を誘導することがあげられる．そこで，DFIの予測方法としてP-gpやCYP3A4の発現や機能への影響が評価されているが，最終的には各SJW製品の薬物動態への影響の程度を評価・予測することが求められる．しかし，各々のグループが独自の方法でSJWを抽出して発現や機能を評価しているため，DFIのリスクを判断することは困難である．そこで，我々は臨床情報のあるSJW製品Jarsin Rを基準として他の製品との比較を行い，in vitroでのP-gp及びCYP3A4の誘導から，臨床でのDFIの程度を予測ができないかと考えた．なお，既報での抽出方法が様々であることからSJW抽出法を統一するとともに，より生理的条件に近い抽出方法で抽出し，mRNAの誘導を評価した．【方法】既報の溶媒（methanol, water等）あるいは人工腸液（FeSSIF (Fed-state simulated intestinal fluid)等）にSJW製品300 mg（製品重量250-762.4mg/粒を参考）を転倒撹拌し，上清を得た．本抽出液をヒト結腸がん由来LS180細胞に24時間曝露後，P-gp及びCYP3A4のmRNA発現を定量的RT-PCRにより測定した．抽出液中のhyperforin (HyF)及びhypericin (HyC)はHPLCにより定量した．【結果・考察】既報に従ってSJWを抽出した場合，P-gp及びCYP3A4の誘導は有機溶媒による抽出物でより高く誘導された．国内市販のSJW製剤によるDFIリスクを比較するため，P-gp及びCYP3A4の誘導活性成分としてHyF及びHyCをmethanol抽出物中で定量すると，製剤間で抽出溶液中濃度が異なり，P-gp及びCYP3A4誘導はHyF濃度と正の相関を示した．実測された抽出物中の濃度範囲では，HyF標品はP-gp及びCYP3A4を濃度依存的に誘導し，HyC標品では誘導されなかった．一方，FeSSIFを用いた場合，抽出液中のHyF濃度及びmRNA誘導レベルはmethanol抽出時と比べていずれも低く，Jarsin Rを含む製品間での誘導の差はmethanol抽出時と比べて小さかった．これは，HyF抽出量がmethanolと比較してFeSSIFで低いために，SJW製剤間のHyF含有量の相対的な差が抽出物間のHyF量の違いに小さく反映されたためと考えられる．【結論】既報の有機溶媒抽出によるSJW製剤のP-gp及びCYP3A4の誘導性評価は，FeSSIFによる抽出に比べて生体を反映していないだけでなく，製剤間の誘導差を過大評価してしまう可能性が示された．Methanol抽出と比較して，FeSSIFによる抽出ではSJW製剤間でのP-gp及びCYP3A4の誘導の差が小さく，Jarsin Rは臨床試験においてcyclosporineのAUCを50％程度低下させる報告もあることから，本試験で用いたSJW製剤ではいずれもJarsin Rと同程度のin vivoでの動態変動が考えられた．